10.01.2023

Вирилизация, индуцированная прогестогенами


Вирилизация индуцированная прогестогенами — маскулинизация наружных половых органов женского плода вызванная использованием матерью на определенных стадиях беременности андрогенов или высоких доз определенных слабо андрогенных синтетических прогестагенов (прогестинов), структурно связанных с тестостероном.

Если воздействие происходит с 8-й по 12-ю неделю беременности, то может произойти слияние лабиоскротальных и урогенитальных складок и увеличение клитора. Только увеличение клитора может произойти, если воздействие произошло после 12-й недели беременности. В некоторых случаях это может привести к развитию у ребёнка гениталий промежуточного типа.

Маскулинизация женских наружных половых органов обычно случается из-за аномалий ферментов, участвующих в биосинтезе стероидов надпочечников, что приводит к врожденной гиперплазии надпочечников (ВГКН). Маскулинизация у плода женских наружных половых органов из-за использования матерями андрогенных стероидов происходит гораздо реже.

Маскулинизация женских наружных половых органов у плода из-за использования матерью андрогенных стероидов, как правило, менее заметна, чем при ВГКН и, в отличие от ВГКН, не вызывает прогрессирующую вирилизацию.

Дозировки

Степень маскулинизации внешних половых органов женского плода зависит от препарата и его дозы.

Андрогены

Единственный половой стероид, используемый в настоящее время женщинами, который может вызывать вирилизацию женских плодов — это андроген даназол, производное этистерона (этинилтестостерон).

Маскулинизация наружных половых органов у женского плода происходит уже при введении даназола в размере 200 мг / день, тогда как обычная начальная доза, когда даназол используется для лечения тяжелого эндометриоза — 800 мг / день.

Прогестагены

Обычно производные прегнана (например, прогестерон, дидрогестерон, гидроксипрогестерон капроат, медроксипрогестерона ацетат, мегестрол ацетат) не вирилизуют даже в высоких дозах; Производные тестостерона (этистерон) и 19-нортестостерон (норэтистерон, ацетат норэтистерона и т. д.), как правило, вирилизируют, но есть исключения (например, норэтинодрел, аллилестренол).

Единственные прогестагены, которые в настоящее время используются во время беременности (например, для поддержки лютеиновой системы в протоколах ЭКО или для предотвращения преждевременных родов у беременных с историей, по крайней мере, одних спонтанных преждевременных родов): прогестерон, гидроксипрогестерон капроат, дидрогестерон и аллилестренол.

Дозы 19-нортестостеронов, необходимые для вирилизации, составляют от 10 до 20 мг / день, что значительно превышает дозы, связанные с непреднамеренным контрацептивным воздействием во время беременности. Таким образом, маскулинизация наружных половых органов у женских плодов из-за воздействия прогестина во время беременности в основном встречалась лишь в прошлом.

История

Андрогены

Первыми лекарственными средствами, которые, как сообщалось, вызывали маскулинизацию плода, были андрогены метандриол и метилтестостерон в середине 1950-х годов.

21 июня 1976 года FDA одобрило андроген даназол (Данокрин), производное этистерона, для лечения эндометриоза с предупреждением о том, что его применение при беременности противопоказано из-за риска маскулинизации наружных половых органов у плодов женского пола.

Первое сообщение о маскулинизации наружных половых органов плода у младенца женского пола, рожденного от матери, случайно получавшей даназол во время беременности, было опубликовано в 1981 году.

В период с 1975 по 1990 год Winthrop Laboratories, производитель Данокрина, получил со всего мира 129 сообщений о беременных женщинах, подвергшихся воздействию даназола, с 94 завершенными беременностями и рождением 57 младенцев женского пола, 23 (40 %) из которых были вирилизированы и имели клиторомегалию, слитые половые губы и образование мочеполовой пазухи, из-за чего части из этих детей в последующем потребовались операции по реконструкции половых органов. Вполне вероятно, что истинная частота встречаемости намного меньше 40 %, так как о многих случаях с нормальным исходом не сообщалось бы. Не было зарегистрировано никаких генитальных аномалий, при которых терапия даназолом была прекращена до 8-й недели беременности.

Предупреждения против использования даназола постепенно усиливались в 1980-х годах. В 1991 году FDA потребовало предупреждения типа «Boxed warning» о том, что применение даназола во время беременности противопоказано, поскольку воздействие даназола в утробе матери может привести к андрогенному воздействию на плод женского пола, вызывая маскулинизацию наружных половых органов. Предупреждение типа «Boxed warning» рекомендует провести тест на беременность непосредственно перед началом терапии даназолом и использовать негормональный метод контрацепции во время терапии.

С 2000 года были опубликованы сообщения о маскулинизации плода наружных половых органов у женщин в:

  • 23 случая, связанных с даназолом (все от непреднамеренного использования в 1975—1990)
  • 13 случаев, связанных с метандриолом (все из использования в 1950-х и 1960-х)
  • 11 случаев, связанных с метилтестостероном (все из использования в 1950-х и 1960-х)

Прогестагены

Прошлое использование для предотвращения выкидыша

В 1940-х годах некоторые исследования показали, что прогестерон может предотвращать угрозу аборта, но биодоступность прогестерона через приём таблеток низка, а инъекции прогестерона могут быть болезненными, поэтому оральные активные прогестины пробовали начинать с этистерона, а затем другие прогестины, поскольку они стали доступны:

  • норетинодрел (эновид) и норэтистерон (норлутин) в 1957 году,
  • ацетат медроксипрогестерона (провера) в 1959 году,
  • ацетат норэтистерона (норлутат) в 1961 году и дидрогестерон (дюфастон) в 1962 году.

Первые сообщения о случаях маскулинизации наружных половых органов у новорожденных детей женского пола, рожденных от матерей, получавших во время беременности высокие дозы этистерона и высокие дозы норэтистерона (17α-этинил-19-нортестостерон) для предотвращения выкидышей, были опубликованы соответственно в 1957 и 1958 годах.

В статье JAMA, опубликованной в марте 1960 года, детский эндокринолог Лоусон Уилкинс сообщил о 34 случаях маскулинизации наружных половых органов у младенцев, родившихся с 1950 по 1959 год, у матерей, получавших высокие дозы (20-250 мг / день) этистерона для профилактики аборта и 35 случаев маскулинизации у плода наружных половых органов младенцев женского пола, родившихся с 1957 по 1959 год, матерям, получавшим высокие дозы (10-40 мг / день) норэтистерона для предотвращения выкидышей.

В 1961 году Ciba и Parke-Davis добавили информацию о связи этистерона и норэтистерона с маскулинизацией наружных гениталий женского плода в раздел мер предосторожности в своих объявлениях врачам.

В клиническом исследовании, опубликованном в октябре 1962 года в Американском журнале акушерства и гинекологии, сообщалось о маскулинизации наружных половых органов у 14 из 59 младенцев женского пола (24 %), родившихся у матерей, которые начали лечение норэтистероном в высоких дозах (10-40 мг / день) для профилактики выкидыш в первые 12 недель беременности (у 11 младенцев было небольшое увеличение клитора, у 1 было заметное увеличение клитора, у 2 младенцев отмечалось увеличение клитора и частичное слияние лабиоскротальных складок); Маскулинизация наружных половых органов у 1 из 23 новорожденных девочек, родившихся у матерей, которые начали лечение норэтистероном в высоких дозах (10-40 мг / день) для предотвращения выкидыша после 12-й недели беременности (1 ребенок с небольшим увеличением клитора родился у матери который начал лечение норэтистероном на неделе 13).

В 1964 году Parke-Davis пересмотрел информацию о назначении врачами норлинтина (норэтистерона) и норлутатата (ацетата норэтистерона), чтобы исключить их показания к применению при бесплодии и угрозах абортов, и добавил беременность в качестве противопоказания к их применению из-за возможности маскулинизации наружных гениталий женского плода.

В 1977 году FDA установило, что не было достаточных доказательств того, что прогестогены (включая прогестерон, дидрогестерон и 17α-гидроксипрогестерон капроат) были эффективными при лечении угроз прерывания беременности и отозвало одобрение на эти показания.

С 2000 года были опубликованы сообщения о маскулинизации плода наружных половых органов у женщин:

  • 78 случаев, связанных с этистероном (все из использования в 1950-х и начале 1960-х годов для предотвращения выкидыша)
  • 81 случай, связанный с норэтистероном (все из использования в конце 1950-х и начале 1960-х годов для предотвращения выкидыша)

Прошлые требования маркировки FDA

22 июля 1977 года FDA опубликовало уведомление с предупреждением о всех препаратах прогестагена (кроме противозачаточных средств), чтобы предупредить их использование в течение первых четырех месяцев беременности из-за сообщений о негенитальных врожденных дефектах.

12 января 1989 года, после определения того, что прогестагены не вызывают негенитальные врожденные дефекты, FDA опубликовало уведомление о пересмотре рекомендаций о всех препаратах прогестагена (кроме противозачаточных средств), чтобы предостеречь от их использования в течение первых четырех месяцев беременности, из-за прошлых сообщений о генитальных врожденных дефектах (повышенный риск гипоспадии у плодов мужского пола и легкая вирилизация наружных половых органов у плодов женского пола).

16 ноября 1999 года FDA опубликовало предупреждение, вступившее в силу 16 ноября 2000 года, которое отменило (после 22 лет) предупреждение для всех лекарств от прогестагена, поскольку оно не соответствовало самым последним данным о действии препарата.


Похожие новости:

Феминизация (биология)

Феминизация (биология)
Феминизация в биологии (от лат. femina — женщина, самка) — развитие у особей мужского пола вторичных женских половых признаков, обычно связанное с нарушениями деятельности желёз внутренней секреции.

45,X/46,XY

45,X/46,XY
Смешанная дисгенезия гонад, также известный как X0/XY-мозаицизм и 45,X/46,XY-мозаицизм — редкий синдром, связанный с анеуплоидией половых хромосом и мозаицизмом Y-хромосомы. Также называется

Половые органы животных (часть 1)

Половые органы животных (часть 1)
Половые органы - organa genitalia обеспечивают продление жизни не отдельного организма, как все остальные аппараты и системы, а вида животных. Они осуществляют одно из важнейших свойств живого -

Анатомическое строение надпочечников и их кора

Анатомическое строение надпочечников и их кора
Хотя впервые надпочечники были описаны Евстахием (по имени которого названа евстахиева труба уха) более 400 лет назад, только 60 лет назад было обнаружено, что они состоят фактически из двух желез.
Комментариев пока еще нет. Вы можете стать первым!

Добавить комментарий!

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Введите два слова, показанных на изображении: *
Популярные новости
Чем отличается стекло триплекс в 21-ом веке
Чем отличается стекло триплекс в 21-ом веке
Многие клиенты специализированной компании Скстекло успешно предоставляют собственные услуги...
Зенкеры: особенности конструкции, виды и сфера применения
Зенкеры: особенности конструкции, виды и сфера применения
Зенкер представляет собой металлорежущую насадку, которая используется в составе сверлильных,...
Как сэкономить на покупке слесарного инструмента для строительства?
Как сэкономить на покупке слесарного инструмента для строительства?
Слесарные инструменты предназначены для работы по дереву и металлу. С их помощью можно забивать...
Все новости