13.11.2022

Болезнь Гентингтона


Болезнь Гентингтона (синдром Гентингтона, хорея Гентингтона, хорея Хантингтона) — аутосомно-доминантное генетическое заболевание нервной системы, характеризующееся постепенным началом обычно в возрасте 30—50 лет и сочетанием прогрессирующего хореического гиперкинеза и психических расстройств. Заболевание вызывается умножением кодона CAG в гене HTT. Этот ген кодирует 350-kDa белок гентингтин с неизвестной функцией. В гене дикого типа (не мутантного) у разных людей присутствует разное количество CAG-повторов, однако, когда число повторов превышает 36, развивается болезнь. Нейроморфологическая картина характеризуется атрофией стриатумa, а на поздней стадии также атрофией коры головного мозга.

Эпидемиология

В настоящее время от хореи Гентингтона в США страдает около 7000 человек. Частота встречаемости заболевания среди населения с европейскими корнями составляет примерно 3–7:100000 и 1:1000000 среди остальных рас. Название болезни дано в честь трёх поколений врачей, изучавших её в штате Коннектикут. В частности, считается, что заболевание названо в честь американского врача Джорджа Хантингтона (Гентингтона), первым давшего его классическое описание.

Генетика

Ген HTT, присутствующий у всех людей, кодирует белок гентингтин (Htt). Ген HTT расположен на коротком плече 4-й хромосомы (4p16.3). Этот ген содержит в себе участок с повторяющейся последовательностью трёх азотистых оснований — цитозин-аденин-гуанин (то есть, ЦАГЦАГЦАГ…). Триплет ЦАГ кодирует аминокислоту глутамин, поэтому синтезируемый белок гентингтин содержит последовательность глутаминовых аминокислот, называемую полиглутаминовый тракт.

Количество ЦАГ триплетов различно у отдельных лиц и может изменяться с последующими поколениями. Если их становится больше 36, то синтезируется удлинённый полиглутаминовый тракт и происходит образование мутантного белка гентингтина (mHtt), который оказывает токсичное действие на клетки и вызывает болезнь Гентингтона. Как правило, от числа ЦАГ повторов зависит степень повреждений, наличие около 60 % повторов сверх нормы вызывает появление симптомов в различном возрасте. 36—40 повторов приводят к редуцированной пенетрантности формы этого заболевания, которая намного позже проявляется и медленнее прогрессирует. В некоторых случаях начало болезни может быть настолько поздним, что симптомы никогда не обнаруживаются. При очень большом количестве повторов болезнь Гентингтона имеет полную пенетрантность и может проявиться до 20 лет, тогда болезнь классифицируется как ювенильная, акинетически-ригидная или Вестфаль варианты. Составляет приблизительно 7 % случаев болезни Гентингтона.

Мутантный ген был предположительно завезён в США в 1630 году двумя братьями, эмигрировавшими из Эссекса в Бостон.

Болезнь передаётся по наследству. Мутантный аллель доминантный, поэтому в семье, где один из родителей несёт такую мутацию, каждый из потомков может получить её с вероятностью 50 %. Наследование не зависит от пола носителя или его детей.

Патогенез

Htt-белок взаимодействует с сотней других белков и, вероятно, выполняет множество биологических функций. Механизм действия mHtt до конца не ясен, но известно, что он токсичен для некоторых типов клеток, особенно в головном мозге. В основном происходит поражение полосатого тела (стриатума), но при прогрессировании заболевания и другие области головного мозга значительно повреждаются. Планирование и коррекция движений — основная функция полосатого тела, и нарушения в этой области провоцируют симптомы.

Функция Htt

Htt образуется во всех клетках млекопитающих. Наибольшая его концентрация — в головном мозге и яичках, а также в умеренных количествах в печени, сердце и лёгких. Функция Htt у человека не ясна. Он взаимодействует с белками, участвующими в транскрипции, передаче сигнала в клетке и внутриклеточном транспорте. Некоторые функции Htt обнаружены в экспериментальных моделях животных: играет важную роль в развитии эмбриона и связан с гибелью эмбриона при отсутствии белка. Он также выступает в качестве анти-апоптозного агента, предотвращая запрограммированную гибель клеток, и контролирует образование нейротрофического фактора мозга (белок, защищающий нейроны и регулирующий их образование во время нейрогенеза). Если экспрессия Htt возрастает, выживаемость нервных клеток увеличивается и эффект mHtt уменьшается, наоборот, понижение экспрессии Htt даёт картину более типичную присутствию mHtt. У людей разрушение нормального гена не приводит к болезни. В настоящее время считается, что болезнь вызывает не недостаточное образование Htt, а усиление токсического эффекта mHtt.

Клеточные изменения под действием mHtt

Под действием образовавшегося mHtt происходит множество изменений в клетке, что вызывает болезнь Гентингтона. Удлинение полиглутаминовой последовательности изменяет конформацию белка гентингтина и прочно соединяет его с другими белками. Это приводит к агрегации гентингтина, при этом образуются так называемые внутриклеточные тельца включения. Эти включения механически препятствуют движению везикул, содержащих нейромедиаторы, через цитоскелет, что нарушает передачу сигналов в нейронах. Тельца включения обнаруживаются как в ядрах клеток, так и в цитоплазме. Некоторые эксперименты показали, что они могут быть токсичны для клеток, а другие — что тельца, наоборот, защищают нейрон от смерти, аккумулируя мутантный гентингтин, и именно неагрегированный белок токсичен.

Существует несколько путей, при которых mHtt вызывает гибель клеток. К ним относят: влияние на белки-шапероны; взаимодействие с каспазами, которые участвуют в апоптозе; токсическое действие глутамина на нервные клетки; нарушение выработки энергии в клетках и влияние на экспрессию генов. Токсическое действие mHtt значительно усиливается при взаимодействии с белком RASD2 (Rhes), который образуется преимущественно в стриатуме. RASD2 вызывает сумоляцию (SUMOylation) mHtt к образованию белковых сгустков и дезагрегации — исследования в культуре клеток показали, что сгустки менее токсичны, чем дезагрегированная форма.

Макроскопические изменения под действием mHtt

Болезнь Гентингтона поражает специфические области мозга. Наиболее заметные ранние изменения затрагивают область базальных ганглиев, называемую полосатым телом, которое состоит из хвостатого ядра и скорлупы. Другие повреждаемые области включают чёрную субстанцию, 3, 5 и 6 слои коры головного мозга, гиппокамп, клетки Пуркинье в мозжечке, боковые туберальные ядра гипоталамуса и часть таламуса. Эти области получают повреждения в соответствии с их структурой и типами содержащихся в них нейронов, уменьшаясь в размерах в связи с гибелью клеток. Звёздчатые нейроны полосатого тела наиболее уязвимы, особенно проецирующиеся в направлении поверхности бледного шара, вставочные и звёздчатые нейроны, проецирующиеся к центру бледного шара, получают меньше повреждений. Болезнь Гентингтона также вызывает аномальное увеличение астроцитов.

Базальные ганглии — часть головного мозга, наиболее заметно повреждающиеся при болезни Гентингтона — играют ключевую роль в контроле движений и поведения. Их функция полностью не ясна, но современные теории предполагают, что они являются частью когнитивной исполнительной системы. Базальные ганглии в норме ингибируют большое число контуров (circuit), генерирующих специфические движения. Для инициации специфических движений кора посылает сигналы базальным ганглиям для снятия ингибирования. Повреждение базальных ганглиев может привести к снятию ингибирования или его постоянным неконтролируемым изменениям, что служит причиной затруднения начала движения или к их непроизвольной инициации, или движение может быть прервано до или после достижения желаемого результата. Накапливающиеся повреждения в этой области приводят к беспорядочным движениям, характерным для болезни Гентингтона.

Симптоматика

Симптомы болезни Гентингтона могут проявиться в любом возрасте, но чаще это происходит в 35—44 года. На ранних стадиях происходят небольшие изменения личности, когнитивных способностей и физических навыков. Обычно первыми обнаруживают физические симптомы, так как когнитивные и психические расстройства не столь выражены в ранних стадиях. Почти у всех пациентов болезнь Гентингтона в итоге проявляется схожими физическими симптомами, но начало заболевания, прогрессирование и степень когнитивных и психических нарушений различаются у отдельных лиц.

Для начала заболевания наиболее характерна хорея — беспорядочные, неконтролируемые движения. Хорея вначале может проявляться в беспокойстве, небольших непроизвольных или незавершённых движениях, нарушении координации и замедлении скачкообразных движений глаз.

В самом начале обычно возникают проблемы из-за физических симптомов, которые выражаются в резких, внезапных и не поддающихся контролю движениях. В других случаях, наоборот, больной двигается слишком замедленно. Возникают нарушения координации движений, речь становится невнятной. Постепенно все функции, требующие мышечного контроля, нарушаются: человек начинает гримасничать, испытывает проблемы с жеванием и глотанием. Из-за быстрого движения глаз происходят нарушения сна. Обычно больной проходит через все стадии физического расстройства, однако влияние болезни на когнитивные функции у всех очень индивидуально. Чаще всего происходит расстройство абстрактного мышления, человек перестаёт быть способным планировать свои действия, следовать правилам, оценивать адекватность своих действий. Постепенно появляются проблемы с памятью, могут возникнуть депрессия и паника, эмоциональный дефицит, эгоцентризм, агрессия, навязчивые идеи, проблемы с узнаванием других людей, гиперсексуальность и усиление вредных привычек, таких как алкоголизм или игромания. Бывает, что человек, болеющий хореей Гентингтона, не понимает, сыт он или голоден. Тогда больных приходится кормить 3—4 раза в день и не перекармливать.

Диагностика

Клинические методы

Физикальное обследование, иногда в сочетании с психологическим обследованием, позволяет определить область распространения болезни. Медицинская визуализация (компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)) показывает только видимую атрофию мозга на прогрессирующей стадии заболевания. Методы функциональной нейровизуализации (фМРТ и позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)) могут показать изменения в активности мозга до появления клинических симптомов.

Генетические методы

Для проведения генетической диагностики болезни Гентингтона необходим забор крови с последующим определением количества повторов ЦАГ в каждом НТТ-аллеле. Положительный результат не подтверждает диагноз, поскольку может быть получен за несколько лет до появления первых симптомов. Однако отрицательный результат однозначно свидетельствует об отсутствии вероятности развития болезни Гентингтона.

Эмбрионы

Эмбрионы, полученные в результате экстракорпорального оплодотворения, могут быть подвержены генетической диагностике болезни Гентингтона с применением преимплантационной генетической диагностики. При этом методе забирается одна клетка из 4-8-клеточного эмбриона и затем проверяется на генетическую патологию. Полученная информация может впоследствии быть использована при выборе здорового эмбриона для имплантации. Кроме того, возможна пренатальная диагностика для эмбриона или плода в утробе матери.

Дифференциальная диагностика

Около 90 % диагнозов болезни Гентингтона, основанных на обнаружении типичных симптомов и семейном анамнезе, подтверждаются генетическим тестированием. Большинство других расстройств с аналогичными симптомами называют ХГ-подобными расстройствами (англ. HD-like disorders, HDL). Причины большинства HDL-заболеваний неизвестны. Известно лишь, что некоторые из них возникают в результате мутаций генов PRNP (HDL1), junctophilin 3 (HDL2), рецессивно наследуемого HTT гена (HDL3 — обнаружен у одной семьи и мало изучен) и гена, кодирующего ТАТА-связывающий белок (HDL4/SCA17). К другим заболеваниям с аутосомно-доминантным наследованием, которые схожи с болезнью Гентингтона, относят дентаторубро-паллидолюисовую атрофию и нейроферритинопатию.

Лечение

Химическая структура тетрабеназина, разрешённого для лечения болезни Гентингтона

Болезнь Гентингтона неизлечима, но существует лечение, способное облегчить некоторые симптомы.

Тетрабеназин был разработан специально для уменьшения тяжести симптомов болезни Гентингтона, был утвержден в 2008 году в США. Нейролептики и бензодиазепины помогают уменьшить проявления хореи. Амантадин и ремацемид находятся в стадии исследования, но показали положительные результаты. Для облегчения гипокинезии и ригидности мышц назначают противопаркинсонические лекарства, для облегчения миоклонической гиперкинезии — вальпроевую кислоту. В России препарат продается под торговым названием Нормокинезтин. С 1 января 2018 года Нормокинезтин включен в обновленный перечень жизненно необходимых лекарственных препаратов.

Для устранения депрессии применяют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и миртазапин, а при психозах и нарушениях поведения назначают атипичные антипсихотики.

В настоящий момент ведутся активные исследования по разработке способа лечения, исследуются потенциальные направления для лечения болезни Гентингтона. Так компания Teva исследовала препарат-иммуномодулятор лахинимод, обладающий протективным действием по отношению к ЦНС. Испытания препарата дошли до II фазы, но в ходе КИ препарату не удалось достигнуть конечной точки оценки эффективности. Однако испытующие определили, что на фоне терапии лахинимодом происходит снижение скорости атрофии головного мозга. Исходя из опыта неудавшегося исследования, компания приняла решение об отказе от дальнейшего изучения лекарственного препарата.

Прогноз

С момента появления первых симптомов продолжительность жизни составляет около 15—20 лет.

Смерть обычно происходит не из-за болезни Гентингтона, а из-за сопутствующих ей осложнений, включая пневмонию, заболевания сердца и травмы. Часто больные совершают суицид.

Направление исследований

Обзор по клиническим исследованиям

На ноябрь 2021 года по всему миру было запущено 208 клинических исследований, 59 из них находятся в активном статусе.

Клинические исследования используют различные методики лечения.

Снижение уровня гентингтина

Причиной БГ является наличие мутации в одном гене, который вырабатывает токсичный для клеток вариант белка гентингтина. Одним из самых перспективных способов лечения исходит из идеи снизить уровень выработки этого варианта белка путём использования технологий подавления экспрессии генов. Исследования на мышиных моделях указывают на то, что снижение уровня мутантного белка в нервной системе улучшает их состояние . Безопасность некоторых методов подавления экспрессии генов, например, РНК-интерференции или использования аллель-специфичных олигонуклеотидов (ASO), проверена в исследованиях на мышиных моделях, а также в мозге макак. У аллель-специфичного подавления имеется возможность уменьшать количество как обоих вариантов белка (дикого и мутантного), так и быть специфичным только к мутантному, например, с помощью определения однонуклеотидного полиморфизма между двумя вариантами гена. В качестве механизма подавления рассматриваются и технологии редактирования генома, например, с помощью систем на базе CRISPR/Cas9.

По ASO уже имеются определённые результаты по нескольким исследованиям. В 2015 году компания Ionis Pharmaceuticals совместно и Институтом Нейрологии UCL запустили Фазу 1/2a клинического исследования препарата IONIS-HTTRx. Данный этап исследования должны был показать как безопасность использования на людях, так и получить первую информацию об эффективности. IONIS-HTTRx призван уменьшать экспрессию обеих копий гена. В качестве метода обнаружения снижения уровня белка гентингтина был взят метод измерения его содержания в спинномозговой жидкости. Результаты этой Фазы показали, что у всех участников, кому вводили препарат, обнаруживается статистически значимое снижения уровня гентингина. Фаза 3 была начата в 2019 году при партнёрстве с Roche Pharmaceuticals. Препарат к этому моменту был переименован на "томинерсен". Однако в марте 2021 года исследование томинерсена было остановлено регулирующими организациями из-за выявления неоптимального соотношения пользы и риска.

Имеются другие исследования, которые исследуют возможности подавления эспрессии генов. Компания Wave Life Sciences в 2021 году закончила клиническое тестирование двух препаратов, которые специфичны только для мутантного варианта гена. Результаты исследования этих препаратов оказались неудачными, на данный момент Wave Life Sciences проводит подготовку для начала тестирования третьего варианта препарата. Компания Uniqure в 2019 году анонсировала свой вариант ASO.


Похожие новости:

Лимфоцитарная инфильтрация Джесснера–Канофа

Лимфоцитарная инфильтрация Джесснера–Канофа
Лимфоцитарная инфильтрация Джесснера–Канофа — доброкачественный заболевание кожи, проявляющееся Т-лимфоцитарной инфильтрацией дермы без образования фолликулов. Впервые было описано в 1953 г. М.

Хроническая водянка желудочков мозга (часть 1)

Хроническая водянка желудочков мозга (часть 1)
Под оглумом понимают хроническое безлихорадочное поражение головного мозга, характеризующееся скоплением церебральной жидкости в его боковых желудочках и протекающее с расстройством отправлений

Хроническая лучевая болезнь (часть 1)

Хроническая лучевая болезнь (часть 1)
Хроническая лучевая болезнь развивается у животных вследствие продолжительного облучения малыми дозами или при попадании внутрь радионуклидов. Она может быть и следствием острого течения лучевой

Инфекционные болезни собак (часть 1)

Инфекционные болезни собак (часть 1)
Среди опасных заразных заболеваний собак наиболее распространены чума, бешенство, болезнь Ауэски и туберкулез. Чума собак — острое инфекционное, контагиозное заболевание, протекающее в четырех
Комментариев пока еще нет. Вы можете стать первым!

Добавить комментарий!

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:
Введите два слова, показанных на изображении: *
Популярные новости
Мачтовый подъемник: необходимость аренды
Мачтовый подъемник: необходимость аренды
Строительно-монтажные работы не могут проводиться лишь с применением человеческого труда для...
Важно ли оформление стройки с точки зрения будущих продаж
Важно ли оформление стройки с точки зрения будущих продаж
Строительный сегмент развивается очень активно, спрос на недвижимость растет, что способствует...
Как выбрать безопасный микрозайм?
Как выбрать безопасный микрозайм?
Микрозайм – это строго ограниченная сумма денег, которую потребитель может получить буквально за...
Все новости